Neben Ergebnissen zum Einsatz von Sotorasib + Panitumumab + FOLFIRI, erstmals in der First-Line beim KRAS G12C-mutierten mCRC, wurde die finale Analyse der nicht-interventionellen
VALIDATE-Studie vorgestellt.
Sotorasib beim mCRC
Sotorasib, panitumumab, and FOLFIRI in the first-line setting for KRASG12C–mutated metastatic colorectal cancer: safety and efficacy analysis from the phase 1b CodeBreaK 101 study – Siena et al. #505
In Part 1 der Phase 1b-CodeBreaK 101-Studie wurde 960 mg Sotorasib täglich als Dosis für den nun vorgestellten Dose-Expansion-Part (Part 2) festgelegt, bei dem die Patient:innen zusätzlich zu Sotorasib 6 mg/kg Panitumumab i.v. alle zwei Wochen und FOLFIRI i.v. alle zwei Wochen bis zum Progress, Zurückziehen der Einwilligung oder Ende der Studie bekamen.
Insgesamt wurden in Part 2 der Studie 40 Patient:innen mit einem medianen Alter von 60 Jahren und einem ECOG PS von <2 eingeschlossen. Die häufigsten Metastasenlokalisationen waren die Leber (n=26) und/oder die Lunge (n=24).
Effektivität:
Wirksamkeit:
Die Ansprechrate lag bei 78 % und die Krankheitskontrollrate bei 95 %. 31 von 40 Patient:innen zeigten eine partial response, weitere 7 eine stable disease. Patient:innen mit einem linksseitigen Tumor (n=27) zeigten ein höheres Ansprechen als Patient:innen mit einem rechtsseitigen Tumor (n=10; ORR 80 % vs. 60%). Bei allen Patient:innen konnte ein Schrumpfen des Tumors erreicht werden. Bei einem medianen Follow-Up von 6,7 Monaten waren 21 von 31 Respondern noch auf Therapie mit einem anhaltenden Ansprechen (s. Abbildung 1)
Abbildung 1 Swimmerplot nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,7 Monaten
Verträglichkeit:
Das Verträglichkeitsprofil der Kombinationstherapie entsprach den Verträglichkeitsprofilen der einzelnen Substanzen. TRAEs traten bei 100 % der Patient:innen auf, 58 % hatten TRAEs ≥Grad 3. Diarrhö (63 %), eine verringerte Neutrophilen-Zahl (60 %), Übelkeit (55 %) und eine trockene Haut (50 %) waren die häufigsten TRAEs ≥Grad 3. Es kam zu keinen fatalen Events.
Fazit:
Die Autoren schlussfolgern, dass die Kombination aus Sotorasib + Panitumumab + FOLFIRI erste vielversprechende Ergebnisse bei 1L-Patient:innen mit KRAS G12C-mutiertem mCRC zeigt und ein handhabbares Verträglichkeitsprofil aufweist. Weitere Daten bei einem größeren Patient:innen-Kollektiv werden in der laufenden Phase 3-Studie CodeBreaK 301 gesammelt.
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Prospective validation of the metastatic colon cancer score (mCCS) in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with first-line panitumumab plus FOLFIRI/FOLFOX: Final results of the non-interventional study VALIDATE – Marschner et al. #585P
Die Interimsanalyse nach einem medianen Follow-Up von 24 Monaten zeigte eine Korrelation zwischen mCC-Score (mCCS) und dem Gesamtüberleben. Patient:innen mit einem niedrigen oder mittleren Risiko hatten eine höhere 24-Monats-OS-Rate als Patient:innen mit einem hohen Risiko (60 % vs. 61,3% vs. 42,3 %).
Die nun präsentierte finale Analyse (cut-off-date November 2023) umfasst 611 Patient:innen, von denen 200 Patient:innen in die Gruppe niedriges Risiko, 201 in mittleres Risiko und 210 als hochrisiko eingestuft wurden. Die Hochrisikogruppe hatte den niedrigsten Anteil an Patient:innen mit ECOG 0/1 (n=166, 79,0% vs. n=169, 84,5% und n=175, 87,1%) und die höchste Inzidenz von rechtsseitigen Tumoren (n=36, 17,1% vs. n=30, 15,0% und n=24; 11,9%) im Vergleich zu den Niedrig- und Mittleres-Risiko-Gruppen.
Ergebnisse:
Das mediane Gesamtüberleben der Gesamtpopulation betrug 27,0 Monate (95%-KI: 24,8-29,2 Monate) (s. Tabelle 1). Die Hochrisikogruppe zeigte das kürzeste mediane OS von 20,1 Monaten (95% KI: 15,0-23,9 Monate), während die Niedrig- und Mittleres-Risikogruppen ein medianes OS von 29,1 Monaten (95% CI: 25,9-32,1 Monate) bzw. 32,1 Monaten (95% CI: 27,1-36,3 Monate) erreichten. Der OS-Unterschied zwischen Niedrig- und Hochrisikogruppe war signifikant (p<0,001).
Tabelle 1 Ansprechraten, PFS und OS bei Patient:innen in der VALIDATE-Studie
Das Gesamtansprechen und das mediane PFS unterschieden sich zwischen den einzelnen Gruppen weniger stark, mit überlappenden Konfidenzintervallen beim PFS. Das mediane PFS der gesamten Population liegt bei 10,1 Monaten, die Hochrisikogruppe weist ein PFS von 9,0 Monaten auf.
Zwischen den beiden Chemotherapie-Backbones gab es keinen signifikanten Unterschied. Die Patient:innen, die mit FOLFOX + Panitumumab behandelt wurden, schnitten vergleichbar mit jenen ab, die FOLFIRI und Panitumumab erhielten.
Verträglichkeit:
TEADRs traten bei 70 % der Patient:innen auf, wobei 27,6 % der Patient:innen TEADRs von Grad 3 oder Grad 4 hatten. Bei 100 Patient:innen führten TEADRs zu einem Absetzen der Studientherapie und bei einem Patient / einer Patientin zum Tod. Die häufigsten TEADRs von Grad 3 / 4 waren akneiforme Dermatitis (6,0 %), Durchfall (3,2 %) und Hautausschlag (3,1 %).
Fazit:
Die Patient:innen in der VALIDATE-Studie wiesen ein vergleichbares PFS und ein numerisch höheres OS auf als die Patient:innen in der pivotalen PRIME-Studie. Die prospektive Validierung des mCCS zeigte, dass Patient:innen in der Hochrisikogruppe ein signifikant kürzeres Gesamtüberleben (OS) aufweisen im Vergleich zu Patient:innen in der Niedrigrisikogruppe.
Diese RWD Sammlung umfasst mit über 400 Patient:innen einen großen Datensatz in der Erstlinientherapie des mCRC in der Kombination Panitumumab+FOLFIRI und zeigt vergleichbare Effektivität der beiden Backbones FOLFIRI und FOLFOX.
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