Der ASH 2023 stand für Carfilzomib ganz im Zeichen der Frontline-Therapie, sowohl bei transplantationsgeeigneten als auch nichttransplantations-geeigneten Patient:innen mit Multiplem Myelom.
Neu-diagnostiziertes Multiples Myelom bei transplantionsgeeigneten Patient:innen
Results of the Phase III Randomized Iskia Trial: Isatuximab-Carfilzomib-Lenalidomide-Dexamethasone Vs Carfilzomib-Lenalidomide-Dexamethasone As Pre-Transplant Induction and Post-Transplant Consolidation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients – Gay et al. (OA-4)
Beim randomisierten Phase-III IsKia-Trial bekamen transplantationsgeeignete Patient:innen unter 70 Jahre entweder vier Zyklen IsaKRd gefolgt von Hochdosis-Melphalan und ASZT und vier Zyklen IsaKRd-Konsolidierung oder vier Zyklen KRd gefolgt von Hochdosis-Melphalan und ASZT und einer KRd-Konsolidierung über vier Zyklen. Der primäre Endpunkt war die MRD-Negativitätsrate nach der Konsolidierung.
Ergebnisse:
Pro Arm wurden 151 Patient:innen mit einem medianen Alter von 61 (IsaKRd) bzw. 60 Jahren (KRd) eingeschlossen, von denen 18% bzw. 19% mindestens eine, 9% und 8% mindestens zwei Hochrisiko-Zytogenetik-Features hatten.
Wirksamkeit:
Das Ansprechen nach Konsolidierung war in beiden Armen vergleichbar, jeweils 94% erreichten eine VGPR oder besser. Beim primären Endpunkt erreichte der IsaKRd-Arm sowohl bei einer Sensitivität von 10-5 (77% vs. 67%, OR 1,67; p=0,049) als auch bei 10-6 (67% vs. 48%, OR 2,29; p<0,001) höhere MRD-Negativitätsraten. Auch in allen betrachteten Subgruppen (u.a. Hochrisiko-Zytogenetik, Standardrisiko-Zytogenetik, R2-ISS) war ein Trend pro IsaKRd ersichtlich.
Abbildung 1 MRD-Negativitätsraten nach der Konsolidierung bei einer Sensitivität von 10-5 und 10-6
Verträglichkeit:
Hämatologische unerwünschte Ereignisse traten bei 55% der Patient:innen im IsaKRd- und 43% der Patient:innen im KRd-Arm auf. Die häufigsten hämatologischen unerwünschten Ereignisse Grad 3–4 im IsaKRd-Arm verglichen mit dem KRd-Arm waren Neutropenie (37 % vs. 22 %) und Thrombozytopenie (15 % vs. 17 %). Die häufigsten nicht-hämatologischen AEs waren Infektionen (16 % vs. 12 %), gastrointestinale AEs (7 % vs. 5 %), vaskuläre AEs (2 % vs. 7 %) und kardiale Ereignisse (1 % vs. 4 %). Studienabbrüche aufgrund von Unverträglichkeit traten bei 6 % im IsaKRd- vs. 5 % im KRd-Arm auf. Zu behandlungsbedingten Todesfällen kam es bei 4 Patient:innen im IsaKRd-Arm und einem/einer Patient:in im KRd-Arm.
Fazit:
Bei transplantationsgeeigneten Patient:innen mit NDMM erhöhte die Zugabe von Isatuximab zur KRd-Induktion und -Konsolidierung die MRD-Negativitätsraten in jeder Behandlungsphase signifikant im Vergleich zu KRd. Dieser Vorteil blieb auch in der Subgruppe mit Hochrisiko-Zytogenetik erhalten. Es wurden keine neuen Verträglichkeitssignale beobachtet.
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Neu-diagnostiziertes Multiples Myelom bei nicht-transplantionsgeeigneten Patient:innen
Carfilzomib-Lenalidomide-Dexamethasone (KRd) Vs. Lenalidomide-Dexamethasone (Rd) in Newly Diagnosed Fit or Intermediate-Fit Multiple Myeloma Patients Not Eligible for Autologous Stem-Cell Transplantation (Phase III EMN20 Trial): Analysis of Sustained Undetectable Minimal Residual Disease (MRD) – Bringhen et al. (OA-205)
Die EMN20 verglich KRd vs. Rd bei nicht-transplantationsgeeigneten, fitten oder intermediär-fitten Patient:innen mit neu-diagnostiziertem Multiplen Myelom. Die Therapie wurde bis zum Progress oder inakzeptablen Toxizitäten gegeben, wobei Carfilzomib nach 5 Jahren abgesetzt wurde (Ausnahme: MRD-Negativität (MRD-negativ mind. 10-5) nach zwei Jahren, Therapie wurden auf Rd weitergeführt). Die Studie wurde Ende 2021 nach der Einführung von DRd in der Frontline vorzeitig beendet.
Ergebnisse:
Insgesamt wurden 82 auswertbare Patient:innen, davon 42 im KRd-Arm, in die Studie eingeschlossen. Das mittlere Alter lag bei 73 bzw. 74 Jahren, 60% (KRd) bzw. 58% (Rd) der Patient:innen galten nach IMWG Frailty Score als fit.
Wirksamkeit:
In der KRd-Gruppe wurde das mediane PFS nicht erreicht, in der Rd-Gruppe lag es bei 20,9 Monate (HR 0,29; 95 % KI 0,13–0,64; p=0,002).
Abbildung 2 PFS
Die multivariable Analyse zeigte keinen signifikanten Einfluss des ISS- oder Gebrechlichkeitsstatus auf das Überleben. Das 2-Jahres-OS lag in der KRd-Gruppe bei 89 % und in der Rd-Gruppe bei 74 % (HR 0,36; 95 % KI 0,11–1,17; p=0,09).
Nach zwei Jahren waren 23/42 (55 %) der KRd-Patient:innen und kein Rd-Patient (0 %) MRD-negativ (p < 0,0001) bei einer Sensitivität von 10-5. Allerdings waren zum Zeitpunkt der Analyse noch 14% (KRd) bzw. 25% der MRD-Bewertungen ausständig.
Verträglichkeit:
Neutropenie (22 %), Thrombozytopenie (10 %), kardiologische AEs (7 %), Infektionen (7 %) und Hypertonie (5 %) waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3-4 im KRd-Arm verglichen mit Neutropenie (12%) und dermatologischen AEs (10%) im Rd-Arm. Bei 85% der Patient:innen mit KRd-Behandlung und 70% mit Rd-Behandlung musste die Dosis mindestens einmal reduziert werden.
Fazit:
Die Ergebnisse zeigten eine hohe MRD-Negativitätsrate (NGS,10⁻⁵) bei nicht-transplantationsgeeigneten Patient:innen mit neu-diagnostiziertem Multiplen Myelom, die mit KRd behandelt wurden. Der Anteil stieg von 50 % nach einem Jahr auf 55 % nach zwei Jahren. 38 % der KRd-Patient:innen blieben im zweiten Jahr noch MRD-negativ. Die höhere MRD-Negativitätsrate korrelierte mit einem verlängerten PFS.
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Relapsiertes/refraktäres Multiples Myelom
Carfilzomib, Daratumumab, and Dexamethasone (KdD) Vs Carfilzomib and Dexamethasone (Kd) for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) in the Phase 3 Candor Study: Subgroup Analysis According to Renal Functioning – Dimopoulos et al. (OA-2021)
Nach der Vorstellung der Subgruppenanalyse zum Einfluss der Nierenfunktion bei Studieneinschluss der Endeavor-Studie
aus dem Jahr 2019, wurde beim ASH 2023 die präspezifizierte Subgruppenauswertung der CANDOR-Studie präsentiert.
Ergebnisse:
Die Patient:innen im KDd- und Kd-Arm wurden für diese Analyse anhand ihrer Kreatinin-Clearance (CrCl) bei Studieneinschluss in drei Gruppen (≥15 - <60 ml/min, ≥60 - <90 ml/min, ≥90 ml/min) eingeteilt. Die Patientencharakteristika waren zwischen den Behandlungsarmen und den Subgruppen nach Nierenfunktion ausgeglichen.
Wirksamkeit:
Die Ansprechrate war in allen drei Subgruppen höher für KDd im Vergleich zu Kd (87% vs. 50%, 85% vs. 82%, 86% vs. 80%).
Nach einem medianen Follow-up von >50 Monaten war das mediane PFS mit KDd in zwei von drei Subgruppen signifikant länger als im Kd-Arm und zeigte auch bei den Patient:innen mit eingeschränkter Nierenfunktion einen starken Trend pro KDd (24,9 Mo. vs. 8,4 Mo.; HR: 0,61, 95% KI 0,35-1,06) (Abbildung 3).
Abbildung 3 Medianes PFS und OS in beiden Behandlungsarmen, unterteilt nach Nierenfunktion bei Studieneinschluss (≥15 - <60 ml/min, ≥60 - <90 ml/min, ≥90 ml/min)
Das mediane OS lag für die drei Subgruppen bei 44,6 Mo. vs. 25,2 Mo. (HR: 0,58, 95% KI 0,32 - 1,03), 48 Mo. vs. 43,7 Mo. (HR: 0,91, 95% KI 0,58 – 1,43) und war in beiden Armen für die Patient:innen mit einer CrCl von ≥90 ml/min nicht erreicht (HR: 0,74, 95% KI 0,46 - 1,20).
Ein renales Ansprechen, definiert als eine Verbesserung der CrCl-Werte auf ≥60 ml/min bei zwei aufeinanderfolgenden Studienbesuchen nach einer CrCl von <50 ml/min bei Studieneinschluss, konnte 21% (von 38) im KDd-Arm und 11% (von 27) im Kd-Arm erreicht werden.
Verträglichkeit:
Abbildung 4 Überblick über die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE)
Fazit:
KdD zeigte im Vergleich zu Kd einen konsistenten klinischen Vorteil im medianen PFS, ORR und OS, unabhängig von der Nierenfunktion zu Studienbeginn. Die Ergebnisse zur Verträglichkeit waren mit der gesamten Studienpopulation konsistent.
