ASH 2024 – Multiples Myelom

Auf dem ASH 2024 wurden dieses Jahr zahlreiche Daten zur Erstlinientherapie des Multiplen Myeloms präsentiert. Beiträge rund um Carfilzomib umfassten das Hochrisiko-Smouldering-Myelom, das neu-diagnostizierte Myelom sowie bisher wenig untersuchte Kombinationen von Carfilzomib im RRMM mit Kombinationspartnern wie Elranatamab, Mezigdomide oder Belantamab Mafodotin.

Die UKMRA/NCRI Myeloma XI+ Phase-III-Studie verglich eine intensivierte Induktion mit einem Carfilzomib-haltigen Quadruplet (KRdc) mit einem „response adaptierten“ Ansatz sequenzieller Dreifachtherapien. Es wurde nun nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von fast 10 Jahren die finale Analyse präsentiert, inklusive der Analyse des co-primären Endpunkts – des Gesamtüberlebens. Die Patient:innen wurden 2:1:1 zwischen KRdc, CRd und CTd (Myeloma XI+) randomisiert. Die Induktion erfolgte für mind. 4 Zyklen und bis zum maximalen Ansprechen bevor die Therapie je nach Ansprechen weiter intensiviert wurde mit VCd bzw. keine weitere Therapie bis zur ASCT erfolgte. Nach der ASCT wurde randomisiert in eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid vs. Observanz.

Insgesamt wurden 2568 Patient:innen in die Myeloma XI und Myeloma XI+ eingeschlossen (KRdc n=526, CTd n=1021 und CRd n=1021), davon 1056 im gleichen Zeitraum und als Teil der 2:1:1 Randomisierung (KRdc n=526, CTd n=265 und CRd n=265). Das mittlere Alter lag bei 61 Jahren. KRdc war mit einem signifikant längeren medianen PFS im Vergleich zur Dreifachtherapie verbunden; KRdc 56 vs. CRd 36 Mo. (HR 0,71 95% KI 0,63, 0,81, p<0,0001) bzw. 56 vs. 37 Mo. für die Patient:innen aus der 2:1:1-Randomisierung. Ein Trend hin zu einem verbesserten PFS konnte in allen zytogenetischen Risikogruppen beobachtet werden: SR KRdc 64 vs. CRd 38 Mo. (HR 0,7, 95% KI 0,53-0,94), HiR 45 vs. 36 Mo. (HR 0,83, 95%CI 0,6- 1,15), UHiR 34 vs. 20 Mo. (HR 0,83, 95% KI 0,52-1,68). Hinsichtlich des Gesamtüberlebens konnte mit KRdc im Vergleich zu CRd ein signifikant besseres Ergebnis erzielt werden (HR 0,77 (95% KI 0,66-0,91, p=0,0096). Der Median war zum Zeitpunkt der finalen Analyse (mFU ~ 10 Jahre) im KRdc Arm noch nicht erreicht.

Das frühe Erreichen einer MRD-Negativität war mit einem verbessertem Outcome verbunden, die höchsten MRD-Negativiätsraten wurden mit KRdc erreicht.

Die langfristigen Nachbeobachtungen zeigten keine Veränderungen des bisher bekannten Toxizitätsprofils.

Die Zugabe von Carfilzomib war mit einem tieferen Ansprechen und einem signifikant längeren PFS verbunden (KRdc vs. CRd). Auch das Gesamtüberleben verbesserte sich signifikant durch die Zugabe von Carfilzomib (KRdc) vs. CRd, der Median war bei einem Follow-up von ~ 10 Jahren noch nicht erreicht im KRdc-Behandlungsarm.

Sie können die Präsentation hier herunterladen.

Im Rahmen der GEM2017Fit Studie wurde eine Induktionstherapie mit VMP9-Rd9 (Kontrollarm) mit KRd (Carfilzomib, Lenalidomid, Dexamethason) und Dara-KRd (Daratumumab + KRd) verglichen. Die Induktion umfasste 18 Zyklen (primärer Endpunkt: MRD-Negativitäts-Rate nach der Induktion).

Im Anschluss an die Induktion folgten 4 Zyklen DRd-Konsolidierung in jenen Armen, die keinen Anti-CD38 Antikörper als Teil der Induktion erhalten hatten (VMP9-Rd9 bzw. KRd), um zu untersuchen, ob die DRd-Konsolidierung das Fehlen eines monoklonalen Antikörpers während der Induktion kompensieren könnte. Anschließend wurden die Patient:innen je nach MRD-Status in eine Erhaltungstherapie mit D-R vs. Beobachtung randomisiert.

Die Gebrechlichkeit wurde anhand der „Geriatric Assessment in Hematology (GAH)-Skala“ bewertet, wobei Patient:innen unter 80 Jahren und mit einem Score zwischen 0 und 42 als fit angesehen wurden.

Der primäre Endpunkt wurde erreicht, wobei in beiden Gruppen, der KRd-Gruppe [54 %, Odds Ratio (OR) = 1,73, 95 % KI: 1,39-2,16, p<0,001] und der D-KRd-Gruppe [61 %, OR=2,03, 95 % KI: 1,61-2,57, p<0,001], signifikant höhere MRD-Negativitäts-Raten (10^-5) im Vergleich zum VMP9-Rd9-Arm [27 %] beobachtet wurden.
Die Konsolidierung mit DRd führte zu einem tieferen Ansprechen, welches insbesondere im VMP9-Rd9-Arm weiter vertieft werden konnte (von 39 % auf 60 %, im KRd-Arm von 74 % auf 79 %, in der Population, die für eine Konsolidierung infrage kam). Im Dara-KRd-Arm wurde eine MRD-Negativitäts-Rate von 85 % erreicht (10^-5). Eine Landmark Analyse zum PFS errechnet ab dem Start der Konsolidierung zeigte keine signifkanten Unterschiede zwischen den Armen (40 Mo.-PFS: Dara-KRd-Arm: 78 %, KRd ➔DRd; 80 %, VMP9-Rd9 ➔ DRd: 70 %).

Infektionen jeglichen Grades wurden mit DRd bei 29 % der Patient:innen nach VMP9-Rd9 und bei 25 % nach KRd berichtet. Neutropenien führte bei 40 % der Patient:innen in beiden Armen zu Dosisreduktionen.

Der primäre Endpunkt wurde erreicht. Die Konsolidierung mit 4 DRd-Zyklen vertiefte die MRD-Negativitäts-Rate sowohl im VMP9-Rd9- als auch im KRd-Arm. Dennoch bleibt der Kontrollarm (VMP9-Rd9) weiterhin den KRD+DRd- und Dara-KRd-Armen ohne Konsolidierung unterlegen. Die beiden letzteren Schemata erzielten gleichwertige Ergebnisse.

Es wurden die ersten Ergebnisse zu Elranatamab in Kombination mit Kd vorgestellt (RRMM bei 1-3 vorherige Therapielinien, u.a. keine vorherige BCMA-gerichtete Therapie). Die Patient:innen erhielten ein Priming-Dosis-Regime (Zyklus 0), das aus einer Prämedikation und 2 schrittweisen Priming-Dosen von subkutanem ELRA (12 mg am Tag 1 und 32 mg am Tag 4) vor der ersten vollen Dosis ELRA am Tag 8 bestand. Die beiden vollen Dosierungen waren entweder 44 mg (Dosisstufe [DL] 1) oder 76 mg (DL2). ELRA wurde, mit Ausnahme von Zyklus 0, einmal wöchentlich (QW) verabreicht. Patient:innen, die ≥6 Monate eine QW-Dosierung erhielten und mind. für 2 Monate eine PR oder besser erreichten, konnten auf ein zweiwöchentliches Schema (Q2W) umgestellt werden. Die Patient:innen erhielten 20/70 mg/m² Carfilzomib IV (20 mg/m² an Tag 1 und 8 des Zyklus 1, gefolgt von 70 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 4-wöchigen Zyklus und 40 mg DEX entweder oral oder IV QW). Die Behandlung erfogte bis zum Progress, inakzeptabler Toxizität, Rücknahme der Einwilligung oder Beendigung der Studie. Primärer Endpunkt: dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) vom Zyklus 0 Tag 1 bis zum Ende des Zyklus 1 (insgesamt 42 Tage).

Die Patient:innen hatten im Median bereits 2 Vortherapien, aber noch keine BCMA-gerichtete Therapie. Die Ansprechrate (ORR) lag bei 100 %, 75 % erreichten eine ≥ CR. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen lag bei 1,5 Monaten, die mediane Behandlungsdauer bei 8,4 Monaten. Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) war nach einem medianen Follow-up von 8,9 Monaten noch nicht erreicht.

Unter den 10 Patient:innen, die für DLTs auswertbar waren, wurden keine DLTs bei DL1 oder DL2 berichtet. Zu Infektionen kam es bei 91,7 % der Patient:innen (16,7 % G3/4). Es traten weder ICANS noch ein CRS vom Grad 3/4 auf.

Die Kombination aus ELRA + Kd erwies sich als klinisch wirksam (ORR 100 %, ≥ CR 75 %) und zeigte ein erwartbares Verträglichkeitsprofil. Die Kombination von ELRA + Kd wird aktuell in einer größeren Patient:innengruppe mit RRMM untersucht.

Beim ASH 2024 wurde ein Update zur Phase-1/2-Studie CC-92480-MM-002 präsentiert, in der die MeziVd- und MeziKd-Dosis-Eskalationskohorten (A und C, mit 2-4 Regimen vortherapiert) bzw. die MeziVd-Dosis-Expansionskohorte (D. mit 1-3 Regimen vortherapiert) untersucht werden. Die Patient:innen in Kohorte A und C waren schwer vortherapiert (u.a. >85 % IMiD refratkär, 50 % Anti-CD38mAK refraktär in Kohorte A, 74 % in Kohorte C (MeziKd), ~ 1/3 „triple-class“ refraktär in Kohorte C).

MEZI wurde in eskalierenden Dosen von 0,3, 0,6 oder 1,0 mg (Kohorte A) oder 0,6 oder 1,0 mg (Kohorte D) an den Tagen 1–14 jedes 21-Tage-Zyklus mit BORT + DEX verabreicht oder in eskalierenden Dosen (0,3, 0,6 oder 1,0 mg) an D1–21 jedes 28-Tage-Zyklus mit CFZ + DEX (Kohorte C). Carfizomib wurde mit 20/56 mg/m² wöchentlich dosiert (Tag 1, 8, 15; 56 mg/m² ab Tag 8+).

In allen drei Kohorten zeigte sich ein tiefes und anhaltendes Ansprechen (ORR: Kohorte A: 75 % (MeziVd), Kohorte D: 85,7 % (MeziVd), Kohorte C: 85,2 % (MeziKd). Das PFS lag bei > 1 Jahr in allen drei Kohorten (Kohorte A MeziVd: 12,3 Mo., Kohorte C MeziKd 13,5 Mo., Kohorte D MeziVd: 17,5 Mo., letztere inkludierte Patient:innen mit im Median einer Vortherapielinie).

Das Verträglichkeitsprofil war in allen drei betrachteten Kohorten managebar, es traten keine kumulativen Toxizitäten auf. Neutropenien zählten zu den häufigsten unerwünschten Grad 3/4 Ereignissen (TEAEs). Diese traten selten in Kombination mit Grad 3/4 Infektionen auf und konnten mit G-GSF Therapien und Dosisunterbrechungen gehandhabt werden. Nicht-hämatologische TEAEs von Grad 3/4 waren selten.

Auch bei längerer Nachbeobachtung zeigen MeziVd und MeziKd im RRMM eine vielversprechende Wirksamkeit und ein handhabbares Verträglichkeitsprofil. Mezigdomide wird aktuell in Phase-3 Studien im RRMM untersucht (SUCCESSOR-1 (MeziVd vs. PVd) und SUCCESSOR-2 (MeziKd vs. Kd)).

Untersucht wurden die Verträglichkeit und Wirksamkeit der Zugabe von Belamaf zu Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) bei Patient:innen mit RRMM, die 1–3 vorherige Therapielinien erhalten hatten. Belamaf wurde in 2 Dosierungen untersucht: 1,4 mg/kg oder 1,9 mg/kg IV für 30-60 min alle 8 Wochen (QW8). Carfilzomib wurde wöchentlich dosiert ( 20/56 mg/m² Tage 1, 8, 15; 28-tägiger Zyklus). Therapiert wurde bis zu 18 Zyklen bzw. bis zum Progress oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten. Im Anschluss erfolgte eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie. Das mediane Alter lag bei 63 Jahren und 47,3 % (9/19) wiesen eine Hochrisikozytogenetik auf. Im Median waren die Patient:innen mit 1 Therapielinie vorbehandetl; 42,1 % waren u.a. Lenalidomid-refraktär, 26,3 % Daratumumab-refraktär.

Nach einem mFU von 17,2 Monaten wurde eine Gesamtansprechsrate von 100 % erreicht (ORR), ≥ 63 % der Patient:innen erreichten eine ≥CR. Ca. 60 % der Patient:innen, die eine CR erreichten, waren MRD negativ (10-5). Nach 24 Monaten lag das mediane PFS bei 81 %, die DOR bei 82 % und das Gesamtüberleben bei 89 %.

Bei der Dosierungsstufe von 1,4 mg/kg wurde bei einem Patient eine DLT (Grad 4 Thrombozytopenie) berichtet, dieser Patient verblieb in der Studie und erreichte eine MRD Negativität. Es wurden keine weiteren DLTs beobachtet, sodass die Dosis weiter eskaliert werden konnte (1,9 mg/kg). Es traten keine weiteren DLTs auf, weshalb 1,9 mg/kg als MTD (maximum tolerated dose) definiert wurde.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (gesamt; G3) waren Keratopathien (94,7 %; 31,6 %), verschwommenes Sehen (89,5 %; 42,1 %), Augentrockenheit (42,1 %; 0 %), Durchfall (52,6 %; 5,3 %) Übelkeit und Konstipation (zu je 31,6 %; 0 %).

Diese Phase-1-Studie ermittelte die maximale verträgliche Dosis (MTD) von Belantamab bei 1,9 mg/kg alle 8 Wochen in Kombination mit KRd. KRd-B zeigte auch bei Patient:innen mit Hochrisiko-MM bzw. bei Lenalidomid refraktären Patient:innen eine vielversprechende Wirksamkeit.